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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

民生百态中诠释基层治理——《县委大院》为现实题材增添新的“打开方式”******

　　光明日报记者 牛梦笛 光明日报通讯员 孙小雪

　　近日，温暖现实主义题材剧《县委大院》在央视一套首轮播出收官。据“中国视听大数据”（CVB）统计，该剧每集平均收视率1.944%。该剧从“基层治理”的角度切入，让观众在一幕幕烟火日常和民生百态中领略县委大院生动的故事，不少观众直呼“追剧追出上班的感觉”，年轻观众组团探讨“考公的尽头”。

　　《县委大院》何以掀起如此热闹的追剧潮？该剧由“大处着眼、小处着手”，展现基层干部和群众携手共建家园的群像故事，以潜移默化、共情共勉的方式传递上下一心的精神风貌，为现实题材增添新的“打开方式”。

　　立足现实，多维度描绘基层群像

　　在《县委大院》生动的故事之下，是丰富立体的群像。从剧集“共建光明”版海报中可以窥见一隅：梅晓歌、艾鲜枝等领导现场指挥，基层干部群众齐心协力添砖加瓦，一幅充满温暖现实主义的基层干群全景图就此定格。《县委大院》从不同性格特点的光明县干部群众出发，讲述了县乡一线机关的工作和生活日常，折射出新时代基层干部为人民幸福生活奋斗的美好愿景，引发广大观众的共鸣。

　　作为一部群像戏，《县委大院》细腻地刻画了众多人物的性格，无论是干部还是群众，都是多维度、立体化的。《县委大院》的编剧王小枪为积累创作素材，挂职担任副县长六个月，这段切身经历为塑造生动立体的人物形象提供了扎实的基础。审慎坚定的梅晓歌，雷厉风行的艾鲜枝，淳朴真诚的林志为……众多栩栩如生的角色让观众印象深刻：干练的梅晓歌因财政紧张，会“腆着脸面”向其他县借钱；行事一板一眼的吕青山被钉子户引到现场，也会开始好言相商；开发商郑总听说居民拆迁变卦，被训之后强颜欢笑撇清关系。剧中的每个人物都有着普通人的真实一面：有进退两难时候的迷茫，也有焦头烂额的疲惫，因此造就了每个角色鲜活生动、充满记忆点的性格特点，一幅鲜活的基层群像便就此展开。

　　王小枪表示，这部剧的故事和人物都是虚构的，但是这些虚构人物背后的温度和质感都是真实的。“现实题材作品，细节的真实感是第一道关”。《县委大院》通过平凡人的视角，让观众看见光明县“真实”的行政生态圈，从而得以窥见大时代背景下千千万万个基层干部。

　　聚焦一线，以小见大彰显基层治理价值

　　用小人物折射大时代，以小切口讲述大主题，细小的工作事件逐渐剖析出县委大院的各个层面：工厂生产环境考察、老城区的拆迁与重建，以及群众的突然上访，县委大院中的工作实则是一系列关乎光明县生存发展的大事，对应着基层治理中的难点、痛点、破局点。比如，为了优化营商环境，梅晓歌“明察暗访”后让羊汤店老板帮忙发起座谈会，面对面接受商家老板吐槽和抱怨。问题浮出水面，困难逐一解决。在故事推进的过程中，剧情将一个个散点编织成线、成网，可视可感的基层治理图鉴一点点铺就出来。

　　中国文艺评论家协会副主席张德祥认为：“主创注目于基层，基层遇到的涉及社会发展与群众切身利益的环节，基层干部的作风与作为都得到了充分的表现，对当下的基层工作有一定的示范和启发效应。”《县委大院》对不同层级干部的执政理念、工作作风描绘得细腻真实。特别是在推进拆迁、环保、医改等重点工作中，更是将各级领导干部的政绩观、党员群众的价值观和企业老板的利益观刻画得入木三分。《县委大院》里，基层干部一边担起省市拟定的发展任务，一边着手基层治理的棘手难题，而这些困境也正是基层工作千头万绪的浓缩，透过《县委大院》整个剧情的故事脉络，观众看到了基层社会治理工作中各个系统的一个个缩影。

　　基层社会治理是一项庞大的系统性工程，虽然一部电视剧难以概括完基层社会治理所面临的所有现实困境，但由此带来的基层社会治理工作的未竟之问却值得深思。借由这部电视剧，更多人把目光投向县域，拓展和深化了普通人对县域治理的认识和理解。

　　《县委大院》“以小见大”，对县域治理结构、县域基层生态进行呈现，带领广大观众走近了这看似遥远却与国计民生息息相关的基层话题。《县委大院》真正做到了扎根现实，融合生活化场景和细节，赋予角色烟火气，以光明县辐射基层百态，这种从“个体”到“时代”的格局层次，也让该剧成为现实题材中颇具代表性的力作。

　　以人为本搭建共情桥梁，全民关注引热议

　　虽然《县委大院》是以光明县作为“基础坐标”，但许多观众觉得，“剧情好像能‘辐射’到自己的生活”。基层工作桩桩件件，怎么呈现才能真实且生动，让观众有代入感？《县委大院》给出了答案：通过渲染最易共情的情感，把看似零散却悉数归于基层治理中的典型难题拍“活”。

　　在个性鲜明的人物群像、层层推进的基层治理日常之外，真实生动的人情往来是《县委大院》的一大看点。正如中国传媒大学人文学院副院长、教授陈友军所言：“县委大院生动塑造了致力于乡村绿色发展、为民生奔忙的基层干部形象，主创没有将他们视为图解政策的符号，而是写出了他们的喜怒哀乐。”如迁坟事件不被理解，作为干部的郝东风动之以情、晓之以理，得到奶奶的理解。剧中描绘的这些人际交往的故事，无不是基层干部间为了人民的美好生活互相支持、彼此成就的印证，也因此打动观众。

　　《县委大院》将目光聚焦在光明县的基层工作，真正折射出基层治理的多样内涵：一个多方人员沟通的场域，一个家庭式的集体和一群有人情味的基层干部。观众体验的真实生活是什么样，故事情节发展就是什么样，如此一来，观众在看剧的时候更有代入感，也能够更深层次地了解基层干部的真实工作状态。

　　“县一级阵地，必须由心中有党、对党忠诚的人坚守”，这是剧集开篇的一句台词，更是国家对“县委大院”的具体要求。如今，《县委大院》首轮收官，但该剧的价值释放并没有就此止步。其中，将镜头聚焦真实个体描绘基层群像，以人为本搭建共情桥梁的现实主义创作手法值得借鉴，为今后现实题材作品带来更多思考。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 09版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）